В последнее время отмечается тенденция к ограничению применения антибиотиков у де­тей, и разрабатываются строгие показания к их назначению при кишечных инфекциях. Обус­ловлено это не только увеличением удельного веса заболеваний, вызванных антибиотико-резистентными штаммами, но и ростом осложне­ний от применения традиционных антибакте­риальных препаратов, особенно в раннем воз­расте: нарушение биоценоза кишечника, угне­тение иммунитета, аллергические реакции, токсические поражения почек, печени, органов слуха и др., определяя приоритетность разра­ботки новых подходов к патогенетической тера­пии при лечении кишечных инфекций в совре­менных условиях.

Целью работы явилось изучение эффек­тивности препаратов Реамберин (1,5% раствор для инфузий) и Циклоферон (таблетированная форма) при бактериальной дизентерии и иерси-ниозной инфекции у детей путем оценки кли­нических данных, маркеров эндогенной инток­сикации, показателей неспецифической резис-тентности, специфического иммунного ответа и иммунного статуса макроорганизма.

Материалы и методы исследования. Под наблюдением находилось 114 детей, боль­ных острыми кишечными инфекциями в воз­расте до 14 лет.

Микробиологическое исследование штам­мов шигелл включало изучение антигенной структуры микроколоний, выросших на чаш­ках с первичными (диагностическими) посева­ми для установления сероварианта возбудите­ля. Определение уровня специфических анти­тел к шигеллам Флекснера и Зонне в сыворотке крови проводили в реакции непрямой гемагглютинации (РИГА) с использованием стандар­тного отечественного антигенного эритроцитар-ного шигеллезного диагностикума Флекснера 1-5, Флекснера 6 и Зонне (производства РАО «Биопрепарат», предприятие по производству бактерийных препаратов НИИ вакцин и сыво­роток, Санкт-Петербург).

У больных с диагнозом клиническая дизен­терия, для оценки степени эндогенной интокси­кации в плазме крови и эритроцитах определя­ли уровень веществ низкой и средней молеку­лярной массы (ВНСММ) по методу М.Я. Мала­ховой (1995), соотношение уровней этих пока зателей; вычисляли лейкоцитарный индекс ин­токсикации.

Кроме этого, больным дизентерией прово­дилось лабораторное обследование, включав­шее клинические анализы крови, мочи, копроцитограмму, биохимическое исследование кро­ви с определением уровня электролитов, моче­вины, креатинина стандартными методами.

Определение уровня цитокинов в сыворот­ке крови (TNF-α, IFN-γ, IL-4, IL-6) и в надоса-дочной жидкости (IL-2) проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) в соответствии с инструкциями, прила­гаемыми к наборам, производства ТОО «Проте­иновый контур» (НИИ ОЧБ, Санкт-Петербург).

Пролиферативную активность Т-лимфоцитов оценивали в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) на фитогемагглютинин (ФГА) фирмы «Difco» (США) в конечной кон­центрации 10 мкг/мл в культурах цельной кро­ви с морфологическим учетом результатов.

В работе использованы препараты произ­водства НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург.

Реамберин 1.5% раствор - инфузионный препарат. Основным действующим веществом является соль янтарной кислоты, обеспечиваю­щая основные фармакологические эффекты (дезинтоксикационный, корригирует метаболи­ческий ацидоз, улучшает перфузию кислорода в ишемизированные ткани; антиоксидантное действие янтарной кислоты обеспечивается снижением уровня свободно-радикальных про­цессов в сыворотке крови и мембраностабилизирующим действием).

Циклоферон - таблетки по 150 мг - актив­ное вещество N-метилглюкамин. Фармакологи­ческий эффект обусловлен способностью инду­цировать а- и р-интерферон в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (слизистая тонкого отдела кишечника, селезенка, печень, легкие). Иммуномодулирующий эффект циклоферона выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных со­стояниях. Элиминация происходит через пе­чень и почки.

Препарат Реамберин 1,5% для инфузий на­значали больным в остром периоде бактериаль­ной дизентерии в первые 2-3 дня госпитализа­ции. Доза введения зависела от возраста ребен­ка и составляла в среднем 200-400 мл (10 мл/кг), скорость инфузии - 8-10 капель в минуту.

Циклоферон назначали в острый период бактериальной дизентерии, а также в случаях длительного бактериовыделения или в случае рецидива заболевания.

Результаты и их обсуждение. Комп­лексный анализ клинического течения бакте­риальной дизентерии и результатов лаборатор­ного обследования проведен у 68 детей в возрас­те от 2 до 14 лет, больных бактериальной дизен­терией. Этиология дизентерии была расшифро­вана у 100% больных на основании результатов бактериологического и серологического иссле­дований: дизентерия Флекснера 2а зарегистри­рована у 47,0% больных, Флекснера За - у 17,6%, дизентерия, вызванная шигеллами Зон-не - у 35,4% детей. Больные в возрасте от 1 года до 3 лет составили 17,6% (12 детей), от 3 до 7 лет - 33,4% (23 ребенка) и старше 7 лет - 50% (34 больных). Мальчиков среди обследованных бы­ло 47,2%, девочек - 52,8%.

Все больные поступали на ранних сроках заболевания (первые 3-е суток от начала болез­ни). Развитие шигеллеза характеризовалось ос­трым началом, выраженными симптомами ин­токсикации (вялость, слабость, снижение аппе­тита вплоть до анорексии), повышением темпе­ратуры до фибрильных цифр, тошнотой, рво­той, болями в животе и местными проявления­ми - дистальным колитом.

При поступлении 43,3% детей предъявля­ли жалобы на головную боль, у 5-ти детей в воз­расте до 2-х лет отмечались судороги тонико-клонического характера, у 3-х подростков - на­рушение сознания, галлюцинации, психомо­торное возбуждение, объективно выявлялись менингиальные симптомы. Судорожный синд­ром, нарушение сознания и менингеальный симптомы расценивались как проявления ней-ротоксикоза и отмечались только у детей с ди­зентерией Флекснера.

Клиническая оценка местных симптомов дизентерии включала анализ таких проявле­ний дистального колита, как характер и часто­та стула, наличие в испражнениях патологичес­ких примесей (слизи, зелени, крови), интенсив­ность болевого синдрома, а также тенезмов и метеоризма. Оценка тяжести клинического те­чения дизентерии у детей проводилась в соот­ветствии с классификацией Гусарской И.Л., Тимофеевой Г.А. (1979), согласно которой все случаи были разделены по форме тяжести и ха­рактеру течения. Основными критериями тя­жести заболевания явились наличие и выра­женность явлений интоксикации, симптомов поражения желудочно-кишечного тракта, ос­ложнений заболевания. У абсолютного боль­шинства больных с острой дизентерией Зонне заболевание протекало в среднетяжелой форме (79,4%), при дизентерии Флекснера тяжелое течение болезни отмечалось у 39,5% детей.

В большинстве случаев заболевание носило типичный характер с различной степенью вы­раженности основных симптомов интоксика­ции и признаками воспалительных изменений в кишечнике. Ведущим клиническим синдро­мом среди обследованных детей являлся гастро-энтероколит (у 73,8% больных).

Сравнительный анализ клинического тече­ния среднетяжелых форм дизентерии у детей выявил более тяжелое течение дизентерии Флекснера по сравнению с дизентерией Зонне. У всех больных этой группы отмечались вя­лость, слабость, снижение аппетита. Больные дизентерией Флекснера чаще предъявляли жа­лобы на головную боль (55% против 30%). Дли­тельность симптомов интоксикации в этой группе больных составила 6,6±1,5 дня, в то вре­мя как при дизентерии Зонне только 3,1 ±0,8 дня (р<0,05). Гипертермия выше 39°С в первые дни болезни отмечалась у 60% больных дизен­терией Флекснера и только у 20% - дизентери­ей Зонне (р<0,05). Лихорадочный период при дизентерии Флекснера был более длительным, на 2-3 дня превышая период температурной ре­акции при дизентерии Зонне. Выраженные симптомы дистального колита наблюдались у 75% больных среднетяжелой формой дизенте­рии Флекснера и у 30% дизентерии Зонне. При­месь крови в стуле у этих больных сохранялась на протяжении 2,9±1,2 дней при дизентерии Флекснера и в течение 1,74±0,85 дней при ди­зентерии Зонне. Кроме того, у детей отмечались выраженные боли в животе, тенезмы и метео­ризм, причем при среднетяжелых формах ди­зентерии Флекснера у 75% больных длитель­ность болевого синдрома превышала 3 суток, в то время как при дизентерии Зонне аналогич­ные изменения были выявлены у 40% больных с длительностью, не превышающей 2-х суток.

При исследовании биохимических марке­ров эндотоксикоза была показана прямая зави­симость их уровня от тяжести течения инфек­ционного процесса. Исходно (при поступлении) показатели эндогенной интоксикации были до­стоверно выше нормы в обеих группах больных. При тяжелом течении уровень ВНСММ плазмы превысил нормальные значения в 2,4 раза и со­ставил 18,1±2,4 УЕ, при среднетяжелой форме - зарегистрировано превышение в 1,8 раз по сравнению с нормой. При анализе взаимосвязи уровня маркеров эндогенной интоксикации и этиологии заболевания выявлены максималь­ные показатели в острый период болезни при дизентерии Флекснера (19,6±2,4 УЕ и 13,9±1,2 УЕ) при тяжелой и среднетяжелой форме соот­ветственно. Это соотносится и с клиническими данными длительности и выраженности инток­сикационного синдрома при данной этиологии заболевания. Соотношение уровня ВНСММ плазмы крови и эритроцитов при тяжелом тече­нии дизентерии составило 0,7-0,8 (при норме 0,4-0,5), что свидетельствует о субкомпенсированном состоянии систем детоксикации.

Сравнительная оценка интенсивности про­цессов свободно-радикального окисления в плазме крови и эритроцитах показала, что при среднетяжелой форме течения дизентерии по­вышение интенсивности свободно-радикаль­ных процессов сопровождалось своевременным включением систем антиоксидантной защиты. При тяжелой форме заболевания интенсивная продукция активных форм кислорода происхо­дила на фоне недостаточных механизмов анти­оксидантной защиты.

Комплекс патогенетических мероприятий у всех больных включал парентеральное введе­ние жидкости. Показаниями к назначению ин-фузионной терапии являлась выраженность симптомов интоксикации и дегидратации.

Методом случайной выборки все больные были распределены на 2 группы: опытную -35 человек и группу сравнения - 33 ребенка. Обе группы были репрезентативны по возрасту, по­лу, структуре и тяжести заболевания, получали традиционную этиотропную и патогенетичес­кую терапию, симптоматические средства.

В первой группе в качестве дезинтоксика-ционного раствора применяли «Реамберин 1,5% для инфузий», в группе сравнения - глюкозосолевые растворы.

При сравнительной клинической оценке длительности интоксикационного синдрома в исследуемых группах выявлено уменьшение продолжительности лихорадки, головной боли, вялости, анорексии у детей, получавших в качестве дезинтоксикационной терапии Реамберин по сравнению с больными контрольной группой.

При динамической оценке показателей эн­догенной интоксикации в группе сравнения от­мечена нормализация ВНСММ плазмы крови у детей со среднетяжелой формой инфекции (у всех детей с дизентерией Зонне и у 91% боль­ных дизентерией Флекснера); при тяжелом те­чении - достоверное снижение уровня ВНСММ в плазме крови в отличие от исходного состоя­ния (рис. 1).

У детей контрольной группы в эти сроки от­мечена лишь тенденция к снижению показате­лей эндогенной интоксикации, а полная норма­лизация наступала только в периоде ранней ре-конвалесценции (9-10 сутки заболевания), что было характерно для тяжелого течения дизен­терии Флекснера.

Изменения интенсивности процессов СРО в сыворотке крови больных бактериальными кишечными инфекциями носили однонаправ­ленный характер, и их выраженность зависела от тяжести инфекционного процесса. В острый период заболевания при среднетяжелой форме течения пик хемилюминисценции (12,8±1,3 ед.) отмечался на первой минуте исследования и к началу третьей минуты снижался до нор­мальных значений (4,5±0,6 ед.). При тяжелом течении активация процессов СРО отмечалась уже на 30 секунде (пик хемилюминесценции составлял 17,4±2,1 ед.) с максимальным на­растанием интенсивности к 90-120 секунде (23,6±2,4 ед.) и сохранением повышенных по­казателей на третьей минуте. Установленные сдвиги свидетельствуют об интенсивной про­дукции активных форм кислорода на фоне не­достаточных механизмов антиоксидантной за­щиты при тяжелых формах кишечных инфекций. Применение Реамберина приводило к до­стоверному снижению интенсивности свобод­но-радикальных процессов в эритроцитах уже к 3 дню терапии, в то время как в группе срав­нения показатели хемилюминесценции оста­вались на высоких цифрах.

Таким образом, проведенные исследования показали, что тяжелые формы дизентерии ха­рактеризуются большей выраженностью окис­лительно-метаболических процессов в острый период заболевания, что является одним из критериев тяжести процесса. Высокий уровень показатели эндогенной интоксикации (ВНСММ) при шигеллезе Флекснера свидетель­ствует о большем повреждающем воздействии возбудителя. Выявленная клинико-лабораторная эффективность инфузионного препарата Реамберин доказывает целесообразность его включения в комплексную терапию тяжелых и среднетяжелых форм острых кишечных инфек­ций у детей.

Нами использован препарат Циклоферон в таблетках у 22 детей (от 3 до 12 лет) в острый период бактериальной дизентерии. Группа сравнения была репрезентативной по полу, возрасту, срокам, форме и тяжести заболева­ния, проводимой базисной терапии и состави­ла 24 ребенка. Использование препарата приводило к активации иммунного ответа: повы­шался уровень CD8+ и CD20+ — лимфоцитов, по сравнению с группой больных, получавших традиционную терапию (рис. 2). Происходила активация продукции специфических имму­ноглобулинов класса А(3,4±0,2 l/log2 против 2,5±0,3 l/log2, в группе сравнения р<0,05) и неспецифических иммуноглобулинов класса М (4,3±0,1 l/log2 против 3,5±0,2 l/log2 в группе сравнения, р<0,05). Кроме того, Цик­лоферон оказывал стимулирующее влияние на клеточное звено иммунного ответа, о чем сви­детельствовал более высокий уровень бласттрансформации лимфоцитов на фитогемагглютинин (рис. 2).

Клинический эффект использования цик-лоферона заключался в гладком течении забо­левания, причем повторного бактериовыделе-ния ни у одного больного зарегистрировано не было против 12,8% у больных, получавших об­щепринятую терапию.

У 6 больных детей, получивших антимик­робную терапию, регистрировалось повторное выделение возбудителя дизентерии на 10-15 день болезни, что не сопровождалось клиничес­кими проявлениями. После проведения курса Циклоферона у этих пациентов отмечена в 100% случаев санация организма.

Полученные данные доказывают иммуномо-дулирующее действие Циклоферона при инвазив-ных кишечных инфекциях у детей. Особую кли­ническую эффективность препарат оказывал на сроки санации макроорганизма от возбудителя.

Таким образом, проведенные исследования показали, что Циклоферон обладает прямым и опосредованным иммунотропным действием. Курсовое применение таблетированной формы Циклоферона является эффективным при иерсиниозной инфекции, что позволяет рекомендо­вать данный препарат для предупреждения раз­вития негладкого течения заболевания.

Нами установлено, что лишь у 9.7% проле­ченных больных сохранялся возбудитель, а у 90.3% больных, получавших Циклоферон, до­кументирована санация организма от возбуди­теля (табл 1). Учитывая проведенные клиничес­кие исследования по оценке терапевтической эффективности таблетированной лекарствен­ной формы Циклоферона, следует указать, что побочных эффектов во время приема и по окон­чании лечения не отмечено. Препарат не вызы­вает аллергических и токсических реакций, не оказывает нефро- и гепатотоксического воз­действия. Переносимость препарата хорошая.

Таблица 1. Бактериологическое обследование больных,
получавших Циклоферон в комплексной терапии кишечных инфекций

Возбудитель	Частота выявления, %
	До лечения	После окончания
Sh.Flexner	72,7	2,5
Sh.Zonne	14,5	7,2
Salmonella	9,1	-
Всего	96,3	9,7

Рекомендовано применение таблетирован­ной лекарственной формы Циклоферона в ком­плексной терапии дизентерии у детей.

| Документ в формате PDF |