Торговое название
Carnitor /Карнитор/

Международное название
Levocarnitine

КАРНИТОР^® (Левокарнитин). Таблетки (330 мг)
КАРНИТОР^® (Левокарнитин) пероральный раствор (1г на 10мл, для многократного приема)
Только для перорального приема. Не для парентерального приема.

ОПИСАНИЕ
КАРНИТОР^® (Левокарнитин) является молекула-носителем в процессе транспортировки длинноцепочных жирных кислот через внутреннюю митохондриальную мембрану.

Химическое название левокарнитина – 3-Карбокси-2-гидрокси-N,N,N-триметил-1-пропанаминия гидроксид, внутренняя соль. Левокарнитин является белым кристаллическим, гироскопическим порошком. Хорошо растворяется в воде, горячем спирте и не растворяется в ацетоне. Удельное вращение левокарнитина между -29^o и -32^o.
Эмпирическая формула: C₇H₁₅NO₃
Молекулярный вес: 161,20
Одна Таблетка КАРНИТОР^® (Левокарнитин) содержит 330мг левокарнитина и инертные ингредиенты стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу и повидон.
Каждая 118мл капсула КАРНИТОР^® (Левокарнитин) Пероральный Раствор содержит 1г левокарнитина/10мл. Также в состав входят: искусственный вишневый ароматизатор, D, L - яблочная кислота, дистиллированная вода, сахарный сироп. Метилпарабен MF и Пропилпарабен NF добавляются в качестве консервантов. Водородный показатель – приблизительно 5.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
КАРНИТОР^® (Левокарнитин) является веществом, встречающимся в природе, необходимым для энергетического метаболизма млекопитающих. Оно проявило себя как вещество, которое способствует попаданию длинноцепочных жирных кислот в клеточные митохондрии и, таким образом, доставляет основу для окисления с последующим вырабатыванием энергии. Жирные кислоты используются в качестве энергетического субстрата во всех тканях, кроме мозга. В скелетных и сердечных мышцах жирные кислоты являются основными субстратами для производства энергии.

В первую очередь, дефицит системного витамина В_т характеризуется низкой концентрацией левокарнитина в крови, красных кровяных тельцах и/или тканях. Невозможно определить, какие из симптомов являются результатом дефицита  витамина В_т, а какие – причиной органической ацидемии, поскольку предполагается, что симптомы обеих патологий могут быть улучшены КАРНИТОР^®. В литературе существуют отчеты о том, что витамин В_т способствует выделению излишних органических или жирных кислот у пациентов с нарушением метаболизма жирных кислот и/или с особыми органическими ацидопатиями, которые биоаккумулируют сложные эфиры ацилCoA. ^1-6

Во-вторых, дефицит витамина В_т может быть последствием врожденного нарушения обмена веществ. КАРНИТОР^® может облегчить метаболические патологии пациентов с врожденным нарушением обмена веществ, что приводит к аккумуляции токсичных органических кислот. Такой эффект был выявлен в следующих условиях: глутаровая ацитурия II, метилмалоновая ацитурия, пропионовая ацитурия, а также дефицит среднецепочной жирной ацилCoA дегидрогеназы. ^7,8 Аутоинтоксикация происходит у этих пациентов в результате аккумуляции составляющих ацилCoA, которые нарушают промежуточный обмен. Последующий гидролиз составляющих ацилCoA с его свободными кислотами приводит к ацидозу, который может представлять угрозу жизни. Левокарнитин выводит компонент ацилCoA путем образования ацилкарнитина, который быстро выводится. Биохимически дефицит витамина В_Т определяется как аномально низкая концентрация витамина В_Т в крови, менее 20µмоль/л через одну неделю после регулы, а также может ассоциироваться с низкой концентрацией в тканях и/или моче. Также, такое состояние может ассоциироваться с коэффициентом соотношения концентрации в крови к ацилкарнитину/левокарнитину выше 0,4 или с ненормально повышенной концентрацией ацилкарнитина в моче. У недоношенных детей и новорожденных, вторичный дефицит определяется как концентрация левокарнитина в крови ниже нормальной для данного возраста концентрации.

ФАРМАКОКИНЕТИКА
В исследовании принимали участие 15 здоровых взрослых мужчин-добровольцев Таблетки КАРНИТОР^® проявили себя био-эквивалентными пероральному раствору КАРНИТОР^®. Через 4 дня приема 6 таблеток КАРНИТОР^® 330мг дважды в день или 2г перорального раствора КАРНИТОР^® дважды в день, максимальная концентрация в крови (С_макс.) составляла около 80µмоль/л, а время до максимальной концентрации в крови (Т_макс.) составляло 3,3 часа.

Профили концентрации в крови левокарнитина после медленного 3-минутного внутривенного болюса дозы 20мг/кг КАРНИТОР® были описаны с помощью двухкомпонентной модели. После одного внутривенного приема, приблизительно 76% дозы левокарнитина выводились с мочой на протяжении 24 часов. Используя концентрации в крови, не откорректированные для эндогенного левокарнитина, средним периодом полураспада было 0,585 часов, а заметным конечным элиминационным периодом полувыведения – 17,4 часов.

Абсолютной биодоступностью (бионакоплением) левокарнитина после двух пероральных приемов лекарственного средства КАРНИТОР^®, рассчитанной после коррекции для циркулирующих эндогенных концентраций     в крови левокарнитина, было 15,1±5,3% для Таблеток КАРНИТОР^® и 15,9±4,9% для Перорального Раствора КАРНИТОР^®.

Общий клиренс левокарнитина (Доза/площадь под кривой, включая эндогенные исходные уровни концентрации) в среднем составлял 4,00л/час.

Левокарнитин не связывался с белками плазмы крови или альбумином при исследованиях каких-либо концентраций или с какими-либо видами, включая человеческие. ⁹

МЕТАБОЛИЗМ И ВЫВЕДЕНИЕ
Во время фармакокинетического исследования, в котором пять нормальных взрослых мужчин-добровольцев получали пероральную дозу [³H-метил]-L-карнитина после 15-дневной строгой карнитиновой диеты и дополнительного карнитина, от 58 до 65% радиоактивной дозы восстанавливались в моче и экскрементах через 5 – 11 дней. Максимальная концентрация [³H-метил]-L-карнитина в сыворотки наблюдалась от 2,0 до 4,5 часов после приема медицинского препарата. Основными найденными метаболитами были триметиламин N-оксид, в основном в моче (от 8% до 49% принятой дозы) и [³H]-і-бутыробетаин, в основном в экскрементах (от 0,44% до 45% принятой дозы). Выделение левокарнитина с мочой составляло около 4-8% дозы. Выделение с экскрементами всего карнитина составляло меньше 1% принятой дозы.¹⁰

После достижения стабильного состояния после 4 дней перорального приема Таблеток КАРНИТОР^® (1980мг один раз в 12 часов) или Перорального Раствора (2000мг один раз в 12 часов) здоровыми мужчинами-добровольцами, среднее выведение с мочой левокарнитина во время одной дозировки (12 часов) составляло около 9% перорально принятой дозы (не корректировано для эндогенного выделения с мочой).

ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
КАРНИТОР^® (левокарнитин) предназначен для лечения первичного системного дефицита карнитина. В указанных случаях клинические проявления состоят из рецидивирующих эпизодов похожих на Рейе энцефалопатии, гипокетотической гипогликемии и/или кардиомиопатии. Ощущаемые симптомы - гипотония, мышечная слабость и прекращение набора веса. Диагноз первичного дефицита карнитина требует того, чтобы уровень карнитина в сыворотке, эритроцитах и/или тканях был ниже, а также, чтобы пациент не имел первичных нарушений в окислении жирных кислот или органических кислот (смотрите Клиническую Фармакологию). У некоторых пациентов, особенно с кардиомиопатей, восполнение дефицита карнитина быстро устраняет признаки и симптомы недомогания. Лечение должно включать в себя, в дополнение к карнитину, поддерживающую терапию и другие терапии, в зависимости от состояния пациента.

КАРНИТОР^® (левокарнитин) также предназначен для острого и хронического лечения пациентов с врожденным нарушением обмена веществ, которое приводит к вторичному дефициту карнитина.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Не известны.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ
Нет.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Общие
КАРНИТОР^® (левокарнитин) Пероральный Раствор предназначен исключительно для перорального/внутреннего применения.

Не для парентерального применения.
Желудочно-кишечные реакции могут возникнуть после  приема двух доз карнитина в течение короткого периода времени. КАРНИТОР^® (левокарнитин) Пероральный Раствор можно принимать в чистом виде или растворять в напитках или в жидкой пище для снижения вкусовых качеств. Принимать данное средство следует медленно, а дозы должны быть распределены равными количествами на весь день с целью повышения переносимости.

Безопасность и эффективность перорального левокарнитина не проверялась на пациентах с почечной недостаточностью. Хронический прием больших доз перорального левокарнитина пациентами с острым нарушением почечной функции и пациентами с хронической почечной недостаточностью при диализе может привести к аккумуляции потенциально токсичных метаболитов, триметиламина (ТМА) и триметиламин-N-оксида (ТМАО), поскольку данные метаболиты, как правило, выводятся с мочой.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Исследования мутагенности проводились на Salmonella typhimurium, Saccharomyces cerevisiaeи Schizosaccharomyces pombe. Данные исследования показали, что левокарнитин не является мутагенным. Долгосрочных исследований на животных для оценки канцерогенного потенциала левокарнитина не проводились.

Беременность
Беременность Категории В.
Исследования репродуктивной функции проводились на крысах с дозами до 3,8 раз больше человеческой дозы, основываясь на площади тела, и они не показали каких-либо признаков нарушения фертильности или вреда плоду по причине приема КАРНИТОР^®. Однако, адекватных и контролируемых исследований на беременных женщинах не проводились.
Поскольку исследования репродуктивной функции зверей не всегда прогнозируют человеческую реакцию, то данный препарат следует принимать во время беременности исключительно в случае острой необходимости.

Кормящие матери
Прием левокарнитина кормящими матерями конкретно не изучалось.

Исследования на молочных коровах показали, что концентрация левокарнитина в молоке повышается после экзогенного приема левокарнитина. В случае с кормящими матерями, принимающими левокарнитин, необходимо сопоставлять риск чрезмерного приема левокарнитина ребенком с преимуществами приема данного средства для матери. Можно рассмотреть либо прекращение кормления грудью, либо прекращение лечения левокарнитином.

Использование детьми
Смотрите Способ применения и Дозы.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Сообщалось об умеренных желудочно-кишечных жалобах при долгосрочном приеме перорального L- или D,L – карнитина; такие жалобы включали в себя непродолжительную тошноту и рвоту, колики в животе и диарею. Умеренная миастения описывалась только уремическими пациентами, которые принимали D,L – карнитин. Желудочно-кишечные побочные действия Перорального раствора КАРНИТОР^® (левокарнитин), растворенного в жидкостях, можно избежать путем медленного приема раствора или путем большего разбавления. Увеличение дозы часто уменьшает или увеличивает связанный с приемом препарата запах тела или желудочно-кишечные симптомы, в случае их наличия. Переносимость следует внимательно контролировать и изучать на протяжении первой недели приема препарата, а также после какого-либо увеличения дозы.

Пароксизмы случались у пациентов с или без предварительно существующими пароксизмами, которые принимали пероральный или внутривенный левокарнитин. У пациентов, склонных к пароксизму, наблюдалось увеличение частоты и/или сложности приступов.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Случаи токсичности в результате передозировки левокарнитином не сообщались. Левокарнитин легко выводится из крови с помощью диализа. Внутривенной средней смертельной дозой левокарнитина для крыс является 5,4г/кг, а средней смертельной дозой перорального левокарнитина для мышей – 19,2г/кг. Большие дозы левокарнитина могут вызвать диарею.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Таблетки КАРНИТОР^® (Левокарнитин).
Взрослые: Рекомендованной пероральной дозой для взрослых является 990мг два или три раза в день, с использованием 330мг таблеток, в зависимости от клинической реакции.
Младенцы и дети: Рекомендованной пероральной дозой для младенцев и детей является от 50 до 100мг/кг/день поделенными дозами, максимум 3г/день. Дозировку следует начинать с 50мг/кг/день. Точная дозировка будет зависеть от клинической реакции.
Контроль должен включать периодические анализы крови, проверку жизненных показателей, концентрации карнитина в плазме и общего клинического состояния.

Пероральный Раствор КАРНИТОР^® (Левокарнитин).
Только для перорального применения. Не для парентерального применения.

Взрослые: Рекомендованной дозой левокарнитина является от 1 до 3г/день на 50кг, что равняется от 10 до 30мл/день Перорального Раствора КАРНИТОР^® (Левокарнитин). Большие дозы должны приниматься  с большой осторожностью и только при клиническом и биохимическом решении о целесообразности и пользе большей дозы. Дозировку следует начинать с 1г/день (10мл/день) и увеличивать медленно, одновременно оценивая переносимость и терапевтическую реакцию. Контроль должен включать периодические анализы крови, проверку жизненных показателей, концентрации карнитина в плазме и общего клинического состояния.

Младенцы и дети: Рекомендованной дозой левокарнитина является от 50 до 100мг/кг/день, что равняется до 0,5мл/кг/день Перорального Раствора КАРНИТОР^® (Левокарнитин). Большие дозы должны приниматься с большой осторожностью и только при клиническом и биохимическом решении о целесообразности и пользе большей дозы. Дозировку следует начинать с 50 мг/кг/день и увеличивать постепенно, максимум до 3г/день (30 мл/день) одновременно оценивая переносимость и терапевтическую реакцию. Контроль должен включать периодические анализы крови, проверку жизненных показателей, концентрации карнитина в плазме и общего клинического состояния.

Пероральный Раствор КАРНИТОР^® (Левокарнитин) можно принимать как в чистом виде, так и растворять в напитках или другой жидкой еде. Дозы следует равномерно распределять в течение дня (каждые три или четыре часа), желательно во время или после еды. Препарат следует принимать медленно, с целью повышения переносимости.

ФОРМА ВЫПУСКА
Таблетки КАРНИТОР^® (Левокарнитин) выпускаются в виде таблеток 330мг с теснением «CARNITOR ST» в отдельных блистерах, упакованных в коробки по 90 штук (NDC54482-144-07). Хранить препарат следует при контролируемой комнатной температуре (25Ъ). Смотрите – фармакопея США. Таблетки КАРНИТОР^® (Левокарнитин) производятся для Sigma-TauPharmaceuticals, Inc. компанией: Sigma-TauS.p.A., 00040 Помеция (Рим), Италия.

Пероральный раствор КАРНИТОР® (Левокарнитин) выпускаются в виде 118мл (4 жидкие унции) пластиковых контейнеров с несколькими дозами.  Контейнеры упакованы по 24 штуки в коробке (NDC 54482-145-08). Сохраняйте при контролируемой комнатной температуре (25Ъ). Смотрите – фармакопея США. Пероральный раствор КАРНИТОР^® (Левокарнитин) производятся для Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc. компанией: Hi-TechPharmacalCo., Inc. Амитывилле, Нью-Йорк 11701.

КАРНИТОР^® (Левокарнитин) также доступен в следующих дозах для внутривенных инъекций:

Инъекции КАРНИТОР^® (Левокарнитин) доступны в дозе 1г на 5мл одиночной дозы, ампулы упакованы по 5 ампул в коробке (NDC54482-147-01). 5мл ампулы Инъекций КАРНИТОР^® (Левокарнитин) производятся для Sigma-TauPharmaceuticals, Inc. компанией: Sigma-TauS.p.A., 00040 Помеция (Рим), Италия или Чесапикскими Биологическими Лабораториями (ChesapeakeBiologicalLaboratories, Inc.), Балтимор, Мэриленд 21230-2591.

Только по предписанию врача.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Бохмер, Т., Риднинг, А. и Зольберг, Г.Е. 1974г. Уровни карнитина в сыворотке здоровых и больных людей. Clin. Chim. Acta 57:55-61.
2. Брукс, Г., Гольдберг, Л., Голланд, Р. и другие 1977г. Эффект карнитина на кардиологическую и периферийную гемодинамику. J. Clin. Pharmacol. 17:561-568.
3. Кристиансен, Р., Бремер, Дж. 1976г. Активная транспортировка бутыробетаина и карнитина в изолированные клетки печени. Biochim. Biophys. Acta 448:562-577.
4. Линдштедт, С. и Линдштедт, Г. 1961г. Распределение и выведение карнитина у крыс. Acta Chem. Scand. 15:701-702.
5. Ребоуч, К.ДЖ. и Энгель, А.Г. 1983г. Метаболизм карнитина и синдромы дефицита. Mayo Clin. Proc. 58:533-540.
6. Ребоуч, К.ДЖ. и Паульсон, Д.Дж. 1986г. Метаболизм и функции карнитина у людей. Ann. Rev. Nutr. 6:41-66.
7. Скривер, О.Р., Боде, А.Л., Сли, В.С. и Валле, Д. 1989г. Метаболические основы наследственной болезни. Нью-Йорк: McGraw-Hill.
8. Шауб, Дж., Ван Гуф, Ф. и Вис Г.Л. 1991г. Врожденное нарушение обмена веществ. Нью-Йорк: Raven Press.
9. Марцо, А., Арригони Мартелли, И., Манчинеллы, А., Кардаче, Г., Корбеллетта, К., Бассани, И. и Солбиати, М. 1991г. Связывание с белком компонентов семьи L-карнитина. Eur. J. DrugMet. Pharmacokin., Специальное изданиеIII: 364-368.
10. Ребоуч, К.ДЖ. 1991г. Количественный подсчет абсорбции и деградации приема карнитина взрослыми людьми. Метаболизм 40:1305-1310.

В 2010 году в Украине был зарегистрирован российский лекарственный препарат метаболического действия – КАРНИЭЛЬ, содержащий L-карнитин. В России КАРНИЭЛЬ известен под торговым названием ЭЛЬКАР.

Лекарственный препарат L-карнитина (не биодобавка!) КАРНИЭЛЬ выпускается фармацевтической компанией «ПИК-ФАРМА» (Москва, Россия), работающей на фармацевтическом рынке более 10 лет. В России этот же препарат зарегистрирован под торговым названием ЭЛЬКАР, в связи с чем выводы по результатам исследований и клинических испытаний, проведенных с использованием ЭЛЬКАРА, распространяются и на КАРНИЭЛЬ.