В.А. Исаков НИИ пульмонологии ГМУ им.акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
А.Л. Коваленко НТФФ "Полисан"
В.Д. Евграфов, С.А. Бузунова НИИ гриппа РАМН

Усовершенствованы и внедрены в практическое здравоохранение схемы комплексной терапии тяжелых и осложненных пневмонией форм гриппа, а также поражений нервной системы при вирусных ОРЗ. При этом используются препараты с различным механизмом действия (антипротеазные и антиоксидантные средства, индукторы интерферонов). Внедрены в клиническую практику новые отечественные препараты – антиоксидант реамберин и индуктор интерферонов циклоферон, что способствует существенному снижению частоты тяжелых и осложнен­ных форм, неблагоприятных исходов гриппозной инфекции, ускорен­ной санации цереброспинальной жидкости, сокращению сроков госпи­тализации.

В период эпидемий гриппа, особенно вызванных новыми разновид­ностями вирусов, регистрируется значительное число больных тяжелы­ми и осложненными формами заболевания, что требует своевременного проведения комплекса организационно-противоэпидемических, профи­лактических и экстренных лечебных мероприятий. Бесспорно, имеет большое значение разумная тактика врача на догоспитальном этапе, когда важно правильно оценить состояние больного, а также как можно раньше выделить ведущие (или ведущий) клинические синдромы, опре­деляющие тяжелое течение болезни. Это позволит оказать рациональ­ную медицинскую помощь (начать проведение патогенетической тера­пии) и своевременно госпитализировать больного в стационар.

Больные с тяжелыми формами гриппозной инфекции должны госпита-лизироваться в специальные палаты или отделения интенсивной терапии и реанимации, в которых обеспечивается постоянное врачебное наблюдение и техническое слежение за функциональным состоянием жизненно важных органов (определение показателей газов крови и кис­лотно-щелочного состояния, гематокрита, электролитов, сахара и моче­вины, свертывающей и противо-свертывающей систем крови, централь­ного венозного давления и объема циркули-рующей крови), а также вирусологическое, серологическое, бактериологическое, рентгенологи­ческое и электрокардиографическое исследования.

В связи с установленными при гриппе повышенным образованием активных форм кислорода (АФК) и накоплением продуктов ПОЛ, нару­шением равновесия в системе протеолитического контроля, развитием вторичного иммунодефицита (в т.ч. интерферонодефицита) и, как след­ствие этого, появлением осложнений при гриппозной инфекции, насто­ящая статья посвящена совершенствованию методов комплексной тера­пии тяжелых форм гриппа, осложненных пневмонией, а также пораже­ниям нервной системы при вирусных инфекциях.

Лечение больных тяжелыми формами гриппа и ОРЗ представляет большие трудности: помимо противогриппозных препаратов (ремантадин, арбидол, полирем), специфических иммуноглобулинов, препаратов интерферонов, антибио-тиков, гормонов, оно включает ряд других пато­генетических средств, действие которых направлено на коррекцию на­рушенных функций организма [1, 3, 6]. Особое внимание уделялось ис­пользованию в комплексной терапии тяжелых и крайне тяжелых форм гриппа препаратов с антипротеазной и антиоксидантной актив-ностью, а также средств, повышающих иммунобиологическую резистентность организма.

В последние годы доказана длительная бессимптомная перисистенция вируса гриппа А в лейкоцитах крови и носовых секретах больных людей от 3 недель до 1,5-3 месяцев [2, 3]. Эти данные заставляют пере­смотреть нашу прежнюю тактику назначения ремантадина в первые 3 дня болезни. Считаем возможным использо-вание у таких больных спе­цифических противогриппозных препаратов (ремантадин, арбидол, рибавирин и др.) в период разгара заболевания совместно с антибиотика­ми и другими патогенетическими средствами [3].

В период эпидемий гриппа при обследовании 24 здоровых лиц и 56 больных с различными формами гриппа А и В (14 – неосложненный грипп, 28 – грипп, осложненный пневмонией средней тяжести, 14 – тя­желое течение болезни) была впервые выявлена активация калликреинкининовой системы, повышение готовнос-ти к коагуляции и угнетение фибринолитической системы. В остром периоде болезни у больных об­наружена гиперфибриногенемия и тенденция к гипотромбоцитемии. Всем больным в комплексную терапию было назначено внутривенное капельное введение 10 000-20 000 ЕД контрикала. Причем группе боль­ных с среднетяжелым течением осложненного гриппа биохимическое обследо-вание проведено до введения контрикала и через 1 час после на­чала инфузии препарата. Контрикал способствовал уменьшению спон­танной эстеразной активности плазмы (СЭАП) в 2 раза, значительному уменьшению активности прекалликреина и уровня ингибиторов калликреина, снижал активность плазминогена и повышал уровень инги­биторов плазмина. Результаты проведенных исследований свидетель­ствуют о заинтересованности всех трех систем крови, ответственных за поддержание гомеостаза, как у больных неосложненным, так особенно осложненным пневмонией гриппом.

Химиотерапия и химиопрофилактика вирусных инфекций является перспективной и быстроразвивающейся областью вирусологии. Теперь уже ясно, что с помощью только средств специфической профилактики и терапии (вакцины, сывороточные препараты, узкоспецифические противовирусные средства) мы не сможем эффективно бороться не только против многочисленной группы острых респираторных вирусных инфекций, но и против гриппа. Поэтому возникла необходимость в создании высокоэффективных препаратов с широким спектром антивирусного действия. Этого можно достигнуть, если идти по пути «нетрадиционной химиотерапии вирусных инфекций» [1]. Препаратами, способными существенно нормализовать функционально-метаболические нарушения при гриппе, следует считать, в первую очередь, лекарственные средства с антипротеазной и антиоксидантной активностью [3-5].

Для инактивации негативного воздействия АФК организм человека располагает сложной системой антиоксидантной защиты (АОЗ), состоя­щей из неферментных и ферментных звеньев. Основным ферментом специфической АОЗ является супероксиддисмутаза (СОД). Наряду с СОД активными компонентами АОЗ считают церулоплазмин (ЦП), трансферрин (ТФ), лактоферрин (ЛФ), которые еще являются фактора­ми неспецифической резистентности организма [4].

Новый отечественный антиоксидант рсамбернн (РБ, НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург) представляет собой 1,5% раствор для инфузий на основе раствора янтарной кислоты с N-метилглюкамином и сбалансиро­ванного набора микроэлементов – калия, натрия и магния. Реамберин ак­тивирует АО систему ферментов и тормозит процессы ПОЛ в ишемизированных органах, оказывая мембраностабилизирующее действие на клетки головного мозга, сердечной мышцы, печени и почек. РБ обладает выраженным антигипоксантным, детоксицирующим, антиоксидантным, кардио- и гепатопротекторным действием [5]. Проведена клиническая ап­робация РБ, который вводили по 300-400 мл внутривенно капельно 3-5 дней подряд 37 больным неосложненными и осложненными формами гриппа и ОРЗ. 2 мл 7% раствора олифена (Ол) вводили 21 больному внут­ривенно капельно на 400 мл 5% глюкозы 1 раз в сутки 3-5 дней. 20 боль­ных получали витамин Е по 1 капсуле 3 раза в день в течение 8-10 дней, а 18 больных находились на базисной терапии (БТ).

84% больных гриппом перенесли заболевание в среднетяжелой форме, а 16% - болели тяжело. Патологический процесс локализовал­ся в правом легком в 64%, в левом – в 23%, двустороннее поражение отмечено в 13%, причем только у тяжелых больных. Пациенты хоро­шо переносили инфузий 1,5% раствора реамберина. Лишь 2 больных пожаловались на легкое преходящее головокружение, РБ не оказывал негативного воздействия на функции печени и почек. Досле 3-5 дней терапии РБ отмечалось выраженное клиническое улучшение больных по сравнению с Ол, витамином Е и БТ, синдромы интоксикации и ка­таральные явления прошли на фоне РБ. Однако РБ не влиял на про­должительность менингеального синдрома и рентгенологических из­менений в легких;

Впервые в России и СНГ для изучения состояния антиоксидантной системы (АОС) у больных гриппом и ОРЗ предложено определять со­держание основных металлопротеидов в сыворотке крови – ТФ, ЦП, ЛФ и СОД. Эти же показатели использовали для оценки эффективности проводимой специфической антиоксидантной терапии (АОТ) [3,4]. В наших исследованиях показатели ТФ были снижены во всех группах больных (1,38-1,40 г/л, табл. 1).

Таблица 1. Содержание сывороточных металлопротеидов
у больных неосложненным и осложненным гриппом
с учетом вида терапии

Примечание:
N - норма по результатам обследования 35 доноров;
АОТ - антиоксидантная терапия;
*первое (1-е) обследование до лечения; второе (2-е) – после окончания курса АОТ, перед выпиской;
(1-2)** - разница между показателями 1-го и 2-го обследований;
Т - увеличение показателя;
І - снижение показателя.

Наиболее высокая амплитуда повыше­ния ТФ отмечена после применения инфузий РБ и олифена (39,4 и 33,5% соответственно), нежели после витамина Е и БТ (26,3 и 24,2% соответственно), причем эти различия достоверны (р<0,05). При обследо­вании до лечения уровень ЛФ был умеренно повышен в сыворотках крови всех больных. Применение РБ и Ол способствовало достоверно­му снижению ЛФ до нормы. Меньшую АО активность проявляли вита­мин Е и БТ.

В остром периоде показатели ЦП были повышены во всех группах. Назначение РБ и Ол сопровождалось достоверным и более существен­ным снижением ЦП в сыворотках больных. Уровень ЦП оставался по­вышенным после лечения у больных III-IV групп, что характеризует продолжающееся «напряжение» системы АОЗ. Уровень СОД был повы­шен до лечения в сыворотках всех групп больных. Повышение ЦП и СОД в остром периоде болезни указывает на серьезный оксидативный стресс, потребовавший включения ферментативной АОС, ключевым компонентом которой является СОД. Изученные антиоксиданты оказы­вали одинаковое влияние на показатели СОД.

Активность процессов ПОЛ регистрировали по образованию вто­ричных продуктов ПОЛ – малонового диальдегида (МДА). Показано, что в острый период болезни активность ПОЛ была достаточно высо­кой. Терапия РБ, Ол и, меньше, витамином Е приводила к снижению показателей МДА у больных по сравнению с БТ (р<0,05).

Таблица 2. Результаты лечения циклофероном больных гриппом,
осложненным пневмонией

Примечание: * - р<0,05; тЦН - таблетки циклоферона

Для повышения иммунобиологической резистентнести организма 30 больных гриппом и ОРЗ, осложненными пневмонией, в период ранней реконвалесценции использовали отечественный индуктор интерферонов (ИФН) циклоферон (ЦН). Назначали по 4 таблетки ЦН (тЦН) один раз в день в 1, 2, 4, 6, 8, 11 и 14-й дни лечения на фоне БТ. Оценку эффективнос­ти тЦН проводили по следующим критериям: длительность температурной реакции, интоксикации, динамика развития катаральных симптомов (ка­шель, насморк, боли в горле), частота осложнений. В табл. 2 представлены результаты лечения тЦН больных гриппом; осложненным пневмонией. Продолжительность основных клинических симптомов болезни была дос­товерно короче при назначении тЦН: лихорадка, катаральный синдром и продолжительность койко-дня. Короче были интоксикация и длительность заболевания, но эти различия недостоверны. Важно отметить, что на фоне тЦН в 2,5 раза реже отмечалось затяжное течение пневмонии (6,7 и 16,5% соответственно, р<0,05).

Изучали уровни сывороточных интерферонов у больных до и после терапии. Показано, что в остром периоде болезни определяются уме­ренные количества циркулирующего (сывороточного) ИФН, снижение способности лейкоцитов крови к синтезу раннего ИФН α/β и позднего ИФНγ (76±6,2 и 35,1±4,1 ME соответственно), что является ответной реакцией организма на вирусную инфекцию. После терапии тЦН отме­чается достоверный прирост уровня ИФН α/β и в меньшей степени повышался уровень ИФНγ(123,2±7,4 и 49,3±2,4 ME соответственно). Это указывает на восстановление способности лейкоцитов периферической крови к синтезу противовирусных ИФН. В группе контроля (БТ) после лечения недостоверно повышалась способность лейкоцитов к синтезу ИФН по сравнению с исходными показателями.

Таким образом, предложенные и внедренные в практику методы комплексной патогенетической терапии тяжелых форм гриппа, вклю­чающей применение препаратов с антипротеазной и антиоксидантной активностью (1,5% раствор реамберина), а также индуктора ИФН – циклоферона, направлены на коррекцию гемодинамических наруше­ний и дезинтоксикацию, стабилизацию антиоксидантного потенциала сыворотки крови, повышение резистентности организма. Наша тера­пия полностью себя оправдала, т. к. уменьшилась тяжесть течения и продолжительность заболевания на 3,0 дня, сократились сроки госпи­тализации на 4,9 дня.

Грипп и другие вирусные инфекции нередко протекают с поражени­ем нервной системы и развитием у части больных серозного менингита (менингоэнцефалита) [2,3]. Вирусные заболевания сопровождаются уг­нетением различных звеньев иммунитета и нарушениями продукции интерферонов (синдром ИФН-дефицита). В связи с этим патогенетичес­ки обосновано использование препаратов ИФН в комплексной терапии серозных менингитов (СМ). Под наблюдением находилось 58 больных с диагнозом серозного менингита (менингоэнцефалита): 30 женщин и 28 мужчин в возрасте от 18 до 57 лет. Этиология заболевания установ­лена вирусологически и серологически у 33 больных (57%). Причем у 20 больных диагноз подтвержден одновременно серологически и обна­ружением антигенов вирусов в церебро-спинальной жидкости (ЦСЖ). Чаще типировали энтеровирусы 68, 69 и 71-го типов, а также вирусы ECHO 1, 6 и 30-го серотипов. Циклоферон (ЦН) был назначен 35 боль­ным серозными менингитами. Препарат вводили по 2,0 мл 12,5%-ного раствора внутримышечно в 1, 2, 4, 6 и 8-й дни лечения. 23 пациента по­лучали только БТ (группа клинического контроля). Побочных реакций на введение ЦН не было. Показано, что интоксикация, лихорадка и ме-нингеальный синдром были более продолжительными в группе лиц, по­лучавших БТ. Сроки регистрации головной боли и санации ЦСЖ оказа­лись достоверно короче в группе больных, леченных ЦН.

В группе лиц, получавших ЦН в период 11-20-го дня болезни, чис­ло лейкоцитов достоверно превышало аналогичный показатель группы клинического контроля (8,25х10⁹/л и 6,46х10⁹/л соответственно). Воз­можно, это является следствием курса ЦН, который не только способ­ствует возрастанию функциональной активности лейкоцитов, но и увеличивает абсолютное содержание лейкоцитов периферической кро­ви, способных к синтезу эндогенного ИФН. Число клеток в ЦСЖ через месяц болезни было в 2 раза выше у больных, получавших БТ, по срав­нению с пациентами, леченными ЦН (120 и 64 клетки в 1 мкл ЦСЖ со­ответственно). У больных, получавших ЦН, быстрее нормализовалось содержание белка в ЦСЖ. Полная санация ЦСЖ завершалась через 42 дня у больных на фоне ЦН и через 51 день у лиц, получавших БТ. Уро­вень ИФН в ЦСЖ снижался с 7,7 МЕ/мл до нормы (0 МЕ/мл) через 20 дней после лечения ЦН, в контроле через месяц показатели ИФН были 0,67 МЕ/мл. Стимулирующее влияние ЦН оказывал на продукцию сы­вороточного раннего ИФНα/ИФНβ, меньше был синтез ИФНγ. Таким образом, убедительно показана высокая терапевтическая эффективность циклоферона в комплексной терапии серозных менингитов.

Литература

1. Букринcкая А. Г., Жданов В. М. Молекулярные основы патогенности вирусов. М,: Изд-во Медицина, 1991. 255 с.

2. Зуев В. А. Медленные вирусные инфекции человека и живот­ных. М.: Изд-во Медицина, 1988. 250 с.

3. Исаков В. А. Тяжелые формы гриппа (клиника и система этапно­го лечения): Автореф. дисс. ... д-ра мед.наук. СПб., 1996. 46 с.

4. Исаков В. А., Туркин В. В., Киселев О. И. и др. Использование антиоксидантов в терапии гриппа и ОРЗ: Рекомендации для врачей. СПб., 1996. 51 с.

5. Исаков В. А., Сологуб Т. В., Коваленко А. Л., Романцов М. Г. Реамберин в терапии критических состояний. СПб.: Изд-во СП Мини-макс, 2001. 156с.

6. Приказ № 101/46 от 19 апреля 1995г. «О защите населения от гриппа и других острых респираторных заболеваний» М., 1995. 90 с.